编者按
鼓励药品创新与实现药品可及性一直是世界范围的难题，各国都在积极探索和实践。美国通过出台一系列法案，积极作出政策调整，确保仿制药可及性与药物创新激励的平衡。本文对美国法案政策进行详细介绍，并分析平衡机制，或可为我国鼓励药品创新与药品可及性的平衡提供借鉴。本版分两期刊发，敬请关注。
美国医药市场是全球最重要的医药市场之一，仿制药的上市不仅促进了制药行业的竞争，而且提高了药品可及性，使消费者公平享有公共健康权益。药物创新激励与仿制药可及性的平衡一直是全球性难题，美国通过《处方药使用者付费法案》（PDUFA）以及《仿制药使用者付费法案》（GDUFA）为原研药与仿制药建立不同的收费制度，成为建立平衡审评模式的典范。在《药品价格竞争与专利期补偿法》（Hatch-Waxman法案）等法规政策大力鼓励仿制药发展的情况下，原研药企业也采取相应阻止机制以弥补仿制药竞争带来的利益损失。
Hatch-Waxman法案的创仿平衡机制
1984年Hatch-Waxman法案建立了鼓励药物创新与仿制药竞争的双重机制。该法案建立专利延长制度，通过延长原研药的核心专利期限，有效补偿其因临床试验以及审评造成的上市延迟。同时，美国建立数据独占保护制度和市场独占保护制度，21CFR312.108(b)规定新化学实体享有5年数据独占期，21CFR316.31规定孤儿药享有7年市场独占期，儿科用药享有除原独占期外的额外6个月独占期。Hatch-Waxman法案的重要贡献在于鼓励仿制药发展，促进仿制药上市并降低药价，其简略新药申请、专利挑战及首仿药市场独占期等制度有效平衡了药物创新与仿制药开发。
简略新药申请 简略新药申请（ANDA）是Hatch-Waxman法案针对仿制药建立的审批程序，通常不要求提交临床前动物实验以及人体临床试验数据来证明药品的安全性和有效性，而是要求证明生物等效性，即证明仿制药与原研药具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量等。ANDA中的资料数据由美国食品药品管理局（FDA）药品评价和研究中心（CDER）所属的仿制药办公室（Office of Generic Drugs,OGD）审评和批准。Hatch-Waxman法案允许仿制药依赖原研药安全性和有效性的研究证据，豁免漫长且成本高昂的临床试验，以此加速低成本仿制药上市，提高药品可及性。
专利挑战制度 仿制药应在提交ANDA时，对橙皮书中参比制剂（RLD）的每项相关专利状态作出声明。参比制剂为仿制药申请人在ANDA中参照的FDA指定的已批准药品，一般包含该药品的各个规格（21 CFR 314.3(b)），有全面安全性和有效性研究报告的药品可作为RLD。ANDA申请人应依据RLD按要求对专利进行相关声明（21 CFR 314.94(a)(12)(i)(A)）。①PⅠ声明（paragraphⅠcertification,PⅠ）：原研药无专利。②PⅡ声明：原研药的专利已到期。③PⅢ声明：原研药的专利未到期，仿制药将在专利到期后上市。④PⅣ声明：原研药的专利失效、无法执行，或仿制药的申请不对专利构成侵权。若申请人希望在原研药的专利期内上市相应仿制药，则必须提交PⅣ声明，证明专利失效、无法执行或仿制药申请不构成侵权，这种行为即为“专利挑战”。专利挑战制度允许仿制药企业在原研药的专利保护期间提出挑战，从而加速仿制药上市。
首仿药市场独占保护制度 首仿药市场独占期保护制度以药品专利链接制度为基础，经历挑战、告知、诉讼、审评遏制以及授予市场独占期5个阶段。①挑战阶段：ANDA的申请人向FDA提交专利声明，发起专利挑战。②告知阶段：申请人通知新药申请（NDA）持有人及每个专利持有人，告知其提出专利失效、无法执行或仿制药上市不会构成侵权的法律和事实基础。③诉讼阶段：NDA持有人或专利持有人在收到通知的45天内提出侵权诉讼。④审评遏制期：FDA在法院收到诉讼请求后的30个月内不能批准ANDA（该时间可能有所延长或缩短）。⑤授予市场独占期：若法院裁决仿制药申请未构成侵权或双方和解，ANDA获批后，首仿药可获得180天市场独占期。
州法律鼓励仿制药流通
在Hatch-Waxman法案建立创仿平衡机制的基础上，美国的州法律进一步鼓励上市后仿制药的流通使用。1987年开始，50个州已全部在各自的州法律中制定并实施关于药品选择（Drug Product Selection,DPS）的规定，旨在发挥药师对药品处方的干预作用。相关州法律实施前，即便有其他可以调配的同种药品，药师必须调配处方医生指定的药品。州法律授予药师特权，允许其在调配药品时，在不同分销商或生产商的通用名同种药品中进行选择。这意味着药师可以在调配药品时选择低价仿制药，控制处方药成本。
研究表明，各州法律中有关药品选择的规定显著影响处方药中的仿制药替代率，促进Hatch-Waxman法案对仿制药鼓励政策的实施。在Hatch-Waxman法案与州法律的共同作用下，仿制药发展迅速，药品价格显著降低。2016年，仿制药的处方药市场份额占比高达89%，平均成本低于原研药80%~85%。
关注仿制药市场鼓励竞争
2017年，FDA发布《尚无已批准仿制药的已过专利期及独占期药品清单》（List of Off-Patent, Off-Exclusivity Drugs without an Approved Generic），鼓励仿制药竞争。FDA将清单中缺乏竞争的药品分为两类：一类为可立即接收ANDA的药品，共含224项专利信息；另一类为不能立即接收ANDA的药品，这类药品涉及法律法规或科学性问题，包括①不能通过505（j）途径提交ANDA，但可以按505（b）（2）途径提交申请；②没有适用复杂复方制剂和造影剂的生物等效性指南，或者存在其他复杂的监管问题。申请人可与FDA进行额外沟通以解决上述问题。第二类药品共含64项专利信息。FDA表示将每6个月发布一次此类清单，持续鼓励仿制药开发。
在仿制药不断发展的同时，原研药企业也采取行动阻止仿制药竞争，以实现利益平衡。主要包括：（1）以高于一般仿制药且低于原研药的价格在市场上销售与原研药规格和标准完全相同的“授权仿制药”，在首仿药市场独占期内与其竞争；（2）拒绝向仿制药企业提供研究用样品，阻碍仿制药开发；（3）对仿制药企业提出侵权诉讼，阻止ANDA获批；（4）提交公民请愿书，质疑仿制药的安全性，延长ANDA审评时间；（5）在市场上销售和推广改良制剂，抢占仿制药市场。
（作者单位：沈阳药科大学工商管理学院；沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心）
(责编：许晓华、杨迪)
