卫消网:SRY基因

SRY基因，雄性的性别决定基因，指Y染色体上具体决定生物雄性性别的基因片段。人的SRY基因位于Yp11.3，只含有一个外显子，没有内含子，转录单位长约1.1kb，编码一个204氨基酸的蛋白质。由于SRY蛋白含有一个典型的DNA结合结构域：高泳动类非组蛋白(high mobility group，HMG)盒基序，类似于已知的转录因子，所以推测SRY编码一个转录因子。SRY的HMG域以一种序列特异的方式与DNA相结合，在双螺旋结构中引入一个尖锐的转折。一现象的功能意义不明，但提示SRY的活性可能受另一个层次的调控。
简介:
由于SRY蛋白含有一个典型的DNA结合结构域：高泳动类非组蛋白(highmobilitygroup，HMG)盒基序，类似于已知的转录因子，所以推测SRY编码一个转录因子。SRY的HMG域以一种序列特异的方式与DNA相结合，在双螺旋结构中引入一个尖锐的转折。有证据显示，性反转病人HMG域中的突变可分为两类：影响DNA结合和影响DNA弯曲的，提示这两种性质对于SRY蛋白行使转录调节功能来说都很重要。已发现HMG域在体外能以高亲和力与钙调素(Calmodulin，CaM)相结合。这一现象的功能意义不明，但提示SRY的活性可能受另一个层次的调控。
成果和意义:
Sry在成年小鼠生殖细胞中表达为一环状转录物，在发育中的小鼠性腺里则转录为一个长4.8kb的RNA，所用的启动子也与成年鼠不同。Sry于大约交配后10.5-11天(dayspostcoitum，dpc)的生殖嵴中专一开启，正好是两性间出现可观察的形态学差异之前;于12.5dpc左右关闭。因此Sry的功能是启动睾丸分化而不是维持睾丸存在。Lovell-Badge认为Sry起一种感受态因子的作用。因为有些小鼠虽然有Sry的表达，但未能把细胞定型到雄性途径。相反，在完全没有Sry的情况下，有时卵巢组织也能逆转成睾丸。
已经在所有哺乳动物包括有袋目动物中发现了SRY基因。在不同的物种中，SRY蛋白的HMG域高度保守，但是即使是在有亲缘关系的物种之间，SRY蛋白的其余部分也并不同源。还不肯定这是否意味着HMG域是SRY蛋白中唯一功能上重要的区域。
研究错误:
早期错误
1959年生物学家发现Y染色体决定人(和老鼠)的男性特征后，人们就想知道Y染色体上面有什么特定区域、特定基因是决定男子汉的关键。到1975年，Wachtel等提出Y染色体上有一个组织相容性抗原的基因H-Y和男性决定有关。这个假说流行近10年,到1984年被McLaren等证明是错的。
80年代美国麻省理工学院的佩基(DavidPage)领导的实验室用现代分子遗传学方法寻找确定男性的基因。1986年他们发现Y染色体上一特定小段含有决定男性的基因。1987年他们认为这段里面一个特定的基因ZFY是决定男性的基因。这个结论的关键一步是靠一个病人的情况来确定的。这个病人表征是女的，可是染色体看上去是XY(不是正常女性的XX)，原来她的Y染色体有异常：佩基等发现她的Y上面有一小部分缺失,他们推断这个缺失就应该包含了决定男性的基因，因为缺了这样的基因，即使有Y染色体的其它部分，也不能产生男性特征。佩基等在对应于这个缺失段的正常男性Y染色体发现了ZFY基因。这个结果发表后，引起很大兴奋。随后几年，他们和其他一些人在人和其它哺乳类甚至鸟类做了多个实验，结果虽然不能证明，但是和ZFY就是确定哺乳类男性基因的结论是一致的。有许多学校和大小不等的科学会议都请佩基去演讲、介绍他们的工作。
纠正错误
在一阵热闹中，澳大利亚的Sinclair实验室1988年有一个和其他人不一样的发现：袋鼠类的ZFY基因不在Y染色体上，而且根本不在性染色体上，而是在常染色体上。这个结果可以是因为ZFY不是确定男性的关键基因，也就是说，佩基提出的得到当时许多结果支持(但没有证明)的结论是不对的。但是，这个结果也可以是因为袋鼠类不用ZFY来确定性别，已知动物性别确定机制在进化过程被发明过好些次，每次机制是可以不同的，比如果蝇的Y染色体没有确定雄性的基因。
ZFY到底是不是哺乳类男性的决定基因呢?1990年，澳大利亚女科学家MarshallGraves和英国的Lovell-Badge两个实验室发现另外一个基因SRY。这个基因最终有多个证据表明是决定男性的基因，比如：如果XY的人其SRY基因一个关键碱基突变，就会变成女性，如果把SRY基因导入本来应该是雌性的老鼠，可以使她变成雄性。
那么，佩基的ZFY是怎么回事呢?原来，他们资料来源的病人比较特别，她的Y染色体不仅在佩基1987年看到的区域有缺损，还在另外一个区域有缺损，而后一个区域包含了SRY，她的SRY缺损是变成女性的原因,而佩基1987年发现的ZFY是在另外那个缺损区域,ZFY虽然缺损了,但这不是她变女性的原因。这样一个坏了两段的病人比较少,分析一个区域后就做结论,让研究走了弯路。
一个被科学界和一般社会重视的结论，被证明是错误的，对科学家来说，一般不是很好受。其后许多年，佩基从学术界邀请的“热门”人物，有相当的降温。
但是，佩基并没有退出积极的科学研究前沿。首先，佩基实验室1990年不是坚持错误，而是自己报道出错的原因(两个缺损中他们先扑向了一个错的)。其后，他们开始的其它研究，特别是Y染色体的基因组学研究。从1992年开始,他们发表人类Y染色体的小段图谱,2001年发表全部图谱。
2003年6月19日,佩基实验室和华盛顿大学基因测序中心的合作者们,发表了Y染色体DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的发现。染色体测序的文章对于一般人包括一般生物学家来说,常常没有什么趣味,而Y染色体测序结结果也许是迄今人类基因组测序中结果最有趣的。也可以说这些文章的发表使佩基等科学家从十多年前重大挫折的阴影中走出来了。
探索;
一个被科学界和一般社会重视的结论，被证明是错误的，对科学家来说，一般不是很好受。其后许多年，佩基从学术界邀请的“热门”人物，有相当的降温。
但是，佩基并没有退出积极的科学研究前沿。首先，佩基实验室1990年不是坚持错误，而是自己报道出错的原因(两个缺损中他们先扑向了一个错的)。其后，他们开始的其它研究，特别是Y染色体的基因组学研究。从1992年开始，他们发表人类Y染色体的小段图谱，2001年发表全部图谱。
2003年6月19日，佩基实验室和华盛顿大学基因测序中心的合作者们，发表了Y染色体DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的发现。染色体测序的文章对于一般人包括一般生物学家来说，常常没有什么趣味，而Y染色体测序结结果也许是迄今人类基因组测序中结果最有趣的。也可以说这些文章的发表使佩基等科学家从十多年前重大挫折的阴影中走出来了。
最终的成就:
Y染色体上95%是男性特异区域,里面含和男性有关的基因,通共有156个转录单位,有78个编码蛋白质的基因,最后是27个完全不同的蛋白。约10%的基因是近几百万年才从X染色体移到Y染色体上来,还有20%是更早以前来自于X染色体,其余是一些回文结构。象中文诗词玩文字游戏一样,DNA的回文也是顺过来和倒过去读都是一样的序列。佩基等发现Y染色体的男性特异区域重复有回文结构,这是以前科学家们没有预计到的。在技术上,重复结构给测序带来很多困难。在科学上,这些重复回文结构的发现对于理解Y染色体有很大帮助。
我们提到,Y染色体特怪,不和其它染色体进行DNA重组来交换遗传物质的。不重组导致遗传物质缺乏活力,不断积累坏的突变、又不能有效获得好的变化。这是Y染色体不断走向灭亡的主要原因之一。佩基实验室的研究发现:Y染色体重复有许多回文结构的序列,并且这些重复的回文结构有DNA重组能力(具体说叫“基因转换”),Y染色体自己的一段和另外一段之间进行重组,这样靠自我重组来获得活力。这是第一次知道Y染色体在其男性特异区域有重组,以前这段DNA被称为非重组区域,现在也就改名叫男性特异区域了。这个自我重组能力是进化过程中Y用来自救的重要机制。大规模的基因转换在每一代男孩出现,是新发现,而且猜想常染色体和X染色体上说不定也有些区域有基因转换,给其它染色体也可能增加“活力”。